抗体依存性感染増強

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抗体依存性感染増強では、不適切な抗体（図中の青いY形）がウイルス粒子と免疫細胞のFcγ受容体（図中のFcγRII）の両方と結合し、免疫細胞への感染が促進される。

抗体依存性感染増強 (こうたいいそんせいかんせんぞうきょう、英: Antibody-dependent enhancement, ADE) または抗体依存性免疫増強 (こうたいいそんせいめんえきぞうきょう) とは、ウイルス粒子と不適切な抗体とが結合すると宿主細胞への侵入が促進され、ウイルス粒子が複製される現象である[1][2]。不適切な抗ウイルス抗体は、食細胞のFcγ受容体（FcγR）または補体経路を経由して目標の免疫細胞のウイルス感染を促進する[3]。ウイルスと相互作用した後、抗体は特定の免疫細胞または補体タンパク質の一部で発現されるFcγRに、Fc領域で結合する。この相互作用は、免疫細胞によるウイルス抗体複合体の食作用を促進する。

概要[編集]

1960年代にRSウイルスワクチンに関して初めて報告された[4]。通常は、食作用後はウイルスが分解されるが、ADEの場合は逆にウイルスの複製が引き起こされ、その後免疫細胞が死滅することがある。つまり、ウイルスは免疫細胞の食作用のプロセスを「誑かし」、宿主の抗体を「トロイアの木馬」として使用する。抗体-抗原相互作用の強さが特定の閾値を下回ると、ADEが誘発される[5][6]。この現象は、ウイルスの感染力と毒性（virulence）の両方につながる可能性がある。ADEを引き起こす可能性のあるウイルスは、抗原の多様性、免疫細胞内での複製能力、細胞内での生存維持などの点で共通点を持つことが多い[1]。ADEは、ウイルスへの一次ないし二次感染時や（生）ワクチン接種後のウイルスの攻撃によって起こりうる[1][7]。これは主に一本鎖プラス鎖RNAウイルスで観察される。デングウイルス[8]、黄熱病ウイルス、ジカウイルス[9][10]、α,β-コロナウイルスを含むコロナウイルス[11][12]、インフルエンザなどのオルトミクソウイルス[13]、HIVなどのレトロウイルス[14]、RSVなどのオルトニューモウイルス（英語版）[15][16][17]などのフラビウイルス科がそれに含まれる。

FcγRII/CD32受容体を介した免疫複合体の食作用によるメカニズムは、補体受容体経路よりも解明されている[18]。この受容体を発現する主な細胞は、単球、マクロファージ、一部の樹状細胞およびB細胞である。ワクチン接種で生成された抗体が目的感染症についてADEを発生させることがあり、この場合ADEはワクチンの開発を妨げる。このことはCOVID-19のワクチン開発の後期臨床段階における決定的な問題である[19][20][21]。コロナウイルスやRSウイルス、デング熱ウイルスを標的とした一部のワクチン候補はADEを誘発したため、その後の開発が中止されたか、以前に当該ウイルスに感染したことがある患者に対してのみ使用が承認された。

コロナウイルス感染の場合[編集]

α-およびβ-コロナウイルスで、抗体依存性感染増強が報告されている[22][23]。

機序[編集]

コロナウイルスが惹起するADEのメカニズムについてはいくつもの仮説が提唱されている。そのうちの一つである、コロナウイルスのスパイクタンパク質と免疫細胞のFcRII/CD32受容体との相互作用であるとの説は、実験結果からも最も支持されている。実験データでは、ウイルス-抗体-Fc受容体複合体が標的とするCD32+免疫細胞に侵入する際に機能的にウイルス受容体を模倣していることが示唆されている[24]。

ウイルス抗原[編集]

コロナウイルスによるADEは、ウイルスのスパイク (S) タンパク質に対する抗体により促進されると考えられる[11][25][23][26][27][28]。この現象はネコ伝染性腹膜炎ウイルス（英語版）などのα-コロナウイルス[27][26][29]の他、SARS-CoV-1[23][30][31][32][22][12]やMERS-CoV[24]などのβ-コロナウイルスでも観察される。これまでのところ、ウイルスの他の部位に結合した抗体ではこのような作用はなく、スパイクタンパク質に抗体が結合した場合にのみ、食作用によりFcγRII経由で免疫細胞内に取り込まれ、ウイルス粒子が分解されずに複製され始める。スパイクに抗体を持つ血清はヒト単球由来マクロファージへのSARS-CoVの感染を増加させる[25]。SARSウイルスのヒト免疫優性エピトープ（ヒト免疫が抗体を作りやすい部位）はヒト以外の霊長類では増強作用と中和作用の両方を示す[23]。ただし、マウスをベクター構築をエンコードするNタンパク質で事前免疫すると、SARS-CoV-1の感染時に重度の肺炎が促進される[33][34]。このワクチン誘発性肺炎は恐らくADEと関係がある。SARS-CoVやMERS-CoV、SARS-CoV-2のNタンパク質は、補体活性化経路に関与するセリンプロテアーゼMASP-2に結合できることが示されている。この結合はタンパク質誘発性の補体過剰活性化を引き起こす。マウスでこの現象が起こるということは、ヒトでも同様の現象が起こりうることを示している[35]。Nタンパク質の一部（115-123）はMASP-2と直接相互作用する[35]。しかし、Nタンパク質は検出可能量のSARS-CoV中和抗体産生のきっかけとはならなかったため[36]、ADEとの関連は非常に薄いと考えられる。

細胞の受容体[編集]

FcyRII/CD32受容体を介してβ-コロナウイルスが免疫細胞に侵入できるという実験結果がある。ウイルス-抗体複合体はFcγRII受容体と結合した後CD32+（英語版）細胞に食作用により取り込まれる[11][37][38][25][23]。免疫細胞表面に発現する2種類の受容体（FcγRIIaとFcγRIIb）のみが、SARS-CoV-1によるADEを惹起する[32]。一方で、FcγRIやFcγRIIIaは惹起しない。加えて他の研究では、SARS患者の重症度がFcγRIIaの遺伝子多型に関連していることが示された。IgG1とIgG2の双方と相互作用可能なFcγRIIa多型患者では、IgG2のみと相互作用可能な多型の患者よりも重症化する傾向にある[39]。下表に示すように、FcyRII受容体は好塩基球、好中球、好酸球、血小板に存在する[3]。これまでのところ、これらの細胞への感染は実証されていないが、除外することはできない。

FcyRIIa FcyRIIb
好中球 + +
好酸球 + +
単球 + +
マクロファージ + +
樹状細胞 + +
NK細胞 - -
B細胞 - +
T細胞 - -
血小板 + -
好塩基球 + +

感染細胞の種類[編集]

SARS-CoV-1のSタンパク質を標的とする抗体は、B細胞[40][41]、単球[30][42]、マクロファージ[40][31][12][42]などのFcγRII受容体を持つ細胞（CD32+細胞）へのウイルス侵入を促進する。これらの細胞ではウイルスは複製するが、増殖性の感染は促進しない。これは、骨髄系のこれらの細胞が、ビリオンの活性化に必要なセリンプロテアーゼ[43]を充分に発現しないという事実が原因である可能性がある。しかしながら、ウイルスの複製は、感染性のビリオンが形成されていない場合でも、FcγRII受容体を持つ免疫細胞の大量死につながる可能性がある。確立された複数の細胞株[22][32][42]や初代（継代していない）ヒトマクロファージ[31][12]は、抗体を媒介するSARS-CoV-1感染に対して脆弱であった。また、初代ネコマクロファージは抗体媒介性ネコ伝染性腹膜炎ウイルス（FIPV）感染に対して脆弱であった[42]。

抗体[編集]

FcγRII受容体はIgG抗体とのみ結合する[3]。一部の実験では、ADEは主にIgG2aサブクラスの抗体で発生したが、IgG1サブクラスの抗体では発生しなかったことが示されている[29]。

α-コロナウイルス[編集]

「α-コロナウイルス（英語版）」も参照

ネコ伝染性腹膜炎ウイルス（FIPV）は、飼い猫と野生猫の両方で非常に一般的な病原体でα-コロナウイルスである[44]。FIPVはADEを惹起しうるので、FIPVに対するワクチン接種は疾患の重症化に繋がる[45]。in vitro におけるマクロファージのFIPV感染は、スパイク（S）タンパク質を標的とする非中和モノクローナル抗体によって引き起こされる可能性があり、この現象は希釈中和抗体でも発生する可能性がある[26]。いくつかのデータは、ADEがFIPSウイルスと同じ血清型での再感染により促進される可能性が高いことを示している[42][46]。ADEは、ネコの半数が、抗ウイルス抗体で受動免疫されてから同じFIPV血清型に暴露された後、腹膜炎を発症する理由を説明している[11]。いくつかの国では、弱毒ウイルスワクチンが点鼻薬の形で入手可能である、しかしこれは、多くの専門家の間でまだ、安全性と有効性の両面で論争の的になっていると思われる[47]。

β-コロナウイルス[編集]

「β-コロナウイルス（英語版）」も参照

ADEに関するワクチン開発上の障害[編集]

ADEによると思われるβ-コロナウイルス感染事例が複数確認されている。ウイルス曝露時におけるADE関連疫病理学は、コロナウイルスワクチン開発[48]の主要な課題であり、SARS-CoV-2ワクチン研究にも同様に影響を与える可能性がある[49]。この現象は、培養細胞実験と動物モデル試験の両方で実証されている。ADE関連の急性肺損傷は、重症急性呼吸器症候群（SARS）と中東呼吸器症候群（MERS）の両方の動物モデルについて論文化されている[24]。これは、初期感染、再感染、ワクチン接種後の感染中に発生する可能性がある。例えば、MERS-CoVを鼻腔内感染させたウサギは、ウイルス血症と肺の血管周囲炎、中和抗体を欠いた抗体反応を特徴とする肺感染症を発症した[50]。ウサギは最初のMERS-CoV感染後には中和抗体を産生したものの、ウイルスへの再曝露によってより重篤な肺疾患を発症した[50]。同様の結果はマウスにSARS-CoVを再感染させた場合やワクチン接種したマウスにウイルスを感染させた場合にも観察された。マウスは、SARS-CoV自体による再感染後または4種類のワクチン接種後に中和抗体を発生させることができたが、これらの群が対照群と比較してウイルスから保護されているにも拘わらず、SARS-CoV再感染後に全ての群が免疫病理学的な肺損傷を発症した[48]。同様の問題はハムスター[41]や非ヒト霊長類でも観察されている。ワクチン接種されたマカクは少量のウイルス再投与でもADEによる急性肺障害を発症した[51][52]。これらの動物では、不活化ウイルス[51]やSARS-CoVのスパイク（S）タンパク質の全長をコードする改変ワクシニアアンカラ（英語版）にもとづくベクター構築物[52][53]を用いたワクチンの両方で肺損傷が発生した。しかしフェレットの場合は、同様のベクター構築物投与後にウイルスを感染させると、肺障害ではなく重症肝炎が発生した[54]。下表に、MERS-CoVとSARS-CoV-1を対象とした動物実験のまとめを掲載する[55]。マウスを用いたワクチン候補物質に関する詳細は、別の論文にまとめられている[53]。

Virus Animal Vaccine type Vaccination Protective Immuno-pathology Ref.
MERS_CoV Mice Whole Inactivated Virus No Adjuvant Yes Yes [56]
Alum Yes Yes [56]
MF59 Yes Yes [56]
Adenovirus Vector S1 Yes Yes [57]
S1 + CD40L Yes No [57]
SARS-CoV Mice Whole Inactivated Virus No Adjuvant Yes Th2-type immunopathology with prominent eosinophil lung infiltration [48][58][59]
Alum Yes Th2-type immunopathology with prominent eosinophil lung infiltration [58][60][48]
TLR agonist Yes Mild [58]
delta inulin adjuvant [61] Yes No [59]
No Adjuvant – Aged Mice Partial Yes [60]
Alum – Aged Mice Partial Yes [60]
DNA vaccines These vaccines are described in a separate review [53]
Venezuelan Equine Encephalitis Vector S protein
Young mice Yes No [62]
Aged mice Partial No [62]
N protein
Young mice No Yes [62]
Aged mice No Yes [62]
S + N Protein
Young mice Yes Mild [62]
Old mice No Mild [62]
Recombinant Vaccinia Virus Vector S protein Yes No [63]
N Protein No Yes [63]
S + N Protein Yes Yes [63]
Variable Virus vectors More vaccines are described in a separate review [53]
Virus Like Particle No Adjuvant Yes Yes [48][64]
Alum Yes Yes [48][64]
Subunit S protein
No Adjuvant Yes Yes [48][59]
Alum Yes Yes [59][48]
Delta inulin adjuvant Yes No [59]
TLR agonist Yes No [65]
S1 RBD
hFCA Adjuvant Yes No [66]
Proteins More vaccines are described in a separate review [53]
Ferret Whole Inactivated Virus No adjuvant Yes Yes [67]
Alum Yes Yes [67]
Adenovirus Vector S + N protein
Intra-nasal Yes Yes [67]
Intra-muscular Yes Yes [67]
Modified Vaccinia Virus Ankara Vector S protein No Yes [54]
Hamster Live Attenuated Virus Yes Mild [68]
Whole Inactivated Virus No Adjuvant Yes Mild [69]
AS01 Yes Mild [69]
Subunit S protein trimer
No Adjuvant Yes No [41]
Alum Yes No [41]
Non Human Primate Modified Vaccinia Virus Ankara

Vector

S protein Yes Yes [52]
Whole Inactivated Virus Yes Yes [51]
B-cell peptide- epitopes Three peptides from Spike protein (S471-503, S604-625, and S1164-1191) Yes No [23]
One peptide from Spike protein (S597-603) No Yes


ADEおよび疾患の発症機序（英語版）[編集]

一次感染[編集]

SARS、MERS、COVID-19の病因は、初期感染中の単球、マクロファージ、B細胞の感染で発生する。ADEに関連している可能性がある。一部では[70][6][71]、軽症のCOVID-19が重大な症状を伴って重症化する過程においてADEが重要なステップであると考えられている。ADEは、Th1サイトカインであるIL-2、TNF-α、IFN-γの減少、およびTh2サイトカインであるIL-10（英語版）、IL-6、PGE-2、INF-αの増加、ならびにSTAT経路の阻害を伴って発生する[72]。このプロセスは、COVID-19感染を特徴付ける多臓器での汎発的な免疫細胞感染およびサイトカインストームを誘発する可能性がある[73][74]。ADEは、免疫細胞のアポトーシス、T細胞減少症、肺でのマクロファージと好中球の蓄積を伴う炎症性カスケード、過剰な免疫反応であるサイトカインストームなどの免疫系の調整不全を説明できる可能性がある。他にもSARSとMERSに関する同様の仮説がいくつか提示されている[22][40][75][76][31]。

SARS-CoVとMERS-CoVは、不明確な機序による攻撃的な炎症を含むCOVID-19の免疫病理学的（英語版）効果と同様に、急性肺障害[77]に寄与する。この研究では[76]、ワクチン接種されたSARS-CoV/マカクモデルと、最終的にSARSで死亡した重症患者との間の対応が示されている。この論文の著者らは、Sタンパク質を標的とするIgG抗体がウイルスの攻撃後にサルの急性肺損傷を引き起こすと結論付けた。ウイルスの除去前にこの抗体が存在すると、MCP1（英語版）とIL-8の産生が促進され、炎症性単球/マクロファージの動員と蓄積が引き起こされる。重症患者の血清にも同様の特徴が見られる。しかし、Fcγ受容体を阻害するとこれらの免疫病理学的効果は軽減される。これらのデータは、重症のSARS患者やワクチン接種マカクの感染における免疫を介した急性肺損傷のいくつかの特徴を示している。これは、ウイルスのSタンパク質を標的とするIgG抗体が、ヒトおよび動物の免疫病理学的発症の共通の引き金となることを意味している[76]。

抗体を介した、または介さない免疫細胞の感染[編集]

SARS-CoV-1：ex vivo の実験で、SARS-CoV-1が初代単球およびマクロファージ内で複製され、不稔感染[78]を引き起こしたり、感染力の低いウイルス力価をもたらしたり[38]する可能性があるという限定的な証拠が存在する。また、Sタンパク質を標的とする抗体が、ex vivo で、単球、B細胞、マクロファージの非生産的なウイルスの不稔感染を促進する可能性があるという証拠も存在している。確立された細胞株[22][32][41]と初代ヒトマクロファージ[31][12]は、抗体媒介性の不稔ウイルス感染に対して脆弱である可能性がある。

SARS-CoV-2：ex vivo の実験で、SARS-CoV-2が健康なドナーの末梢血単核球（英語版）（PBMC）から分離された 初代CD4+ T細胞の不稔感染を促進できるという限定的な証拠が存在する[79]。このウイルス複製過程は、抗体の不在下でも進行する。いくつかの予備データは、SARS-CoV-2抗原および複製二本鎖RNA中間体がCOVID-19患者の単球、B細胞、（より頻度は低いが）末梢血単核球由来のCD4+ T細胞で検出されたことを示している。加えてこの研究では、ウイルスはex vivo で健康なドナーの末梢血単核球中で低力価のウイルスを複製できることが示されている[80]。

下表にSARS-CoV-1とSARS-CoV-2による免疫細胞感染の証拠となる論文をまとめる。

SARS-CoV-1
Evidence of viral replication in immune cells without antibodies Reference.
PBMCs of SARS patients Genomic RNA (+RNA) and replicative intermediates (-RNA) were detected by RT-PCR. [37]
Evidence of viral infection of immune cells without antibodies
PBMCs of healthy donors (ex vivo) Primary monocytes/macrophages Primary cells from some donors were virus resistant and from others were capable of being infected and produce infectious virions. [38]
Abortive infection [78]
Immature and mature monocyte-derived dendritic cells [81]
Monocyte-derived dendritic cells Low infectious titer of produced virions [82]
Evidence of antibodies mediated non-productive infection of immune cells
PBMCs of healthy donors (ex vivo) Primary monocytes/macrophages Antibodies targeting S-protein can promote non-productive viral infection. [31][12]
Cell line Monocyte/macrophage cell line (THP-1) [22]
B-cell lines (Raji, Daudi) [22][32][41]
SARS-CoV-2
Evidence of viral replication in immune cells without antibodies
PBMCs of COVID-19 patients (ex vivo) Some traces of viral RNA are present in PBMCs [83]
B-cells, monocytes, CD4+ T-cells Double stranded viral RNA replication intermediates can be detected [80]
Evidence of viral infection of immune cells without antibodies
PBMCs of healthy donors (ex vivo) Primary CD4+ T-cells Non-productive infection [79]
B-cells, monocytes and T-cells Productive infection with low virus titer [80]
Evidence of viral infection of immune cells in vivo
PBMCs of COVID-19 patients (in vivo) B-cells, monocytes, CD4+ T-cells Positive staining for SARS-CoV-2 antigens and double stranded viral RNA
二次感染[編集]

MERS-CoVを鼻腔内感染させたウサギは、ウイルス血症および周皮細胞炎を伴う肺感染症を発症した[50]。ウサギは最初のウイルス感染後に中和抗体を産生したが、MERS-CoVへの再曝露はより重篤な肺疾患を引き起こした[50]。ネコの場合は、ADEは同じ血清型のネコ伝染性腹膜炎ウイルスに再感染した場合に発症すると考えられる[46]。

抗原刷り込みまたは抗原原罪[編集]

COVID-19パンデミックで現在進行中の問題は、COVID-19が抗原原罪[84]として知られている抗原刷り込み[85]のメカニズムを通じて季節性コロナウイルスによる以前の感染を原因としてADEが発生するか否かである。抗原刷り込みの現象は、初期感染中に永続性の免疫記憶細胞を形成する身体の能力にもとづいており、これは体内に残ってその後の感染に対する保護機能を提供する。免疫記憶細胞は、ウイルスタンパク質の表面上の特定の抗原性エピトープに応答して、抗原特異的抗体を産生する。メモリーB細胞は、新しい抗原に対する抗体を産生するナイーブB細胞よりも速く感染に反応する。抗原刷り込みは、その後の感染を除去するために必要な時間を短縮する。これは感染との戦いにおいては正の役割であるが、同時に負の役割でもある。初期感染と、二次感染またはワクチン投与後の感染との間に、ウイルスは抗原連続変異を生じる可能性があり、ウイルス表面の抗原性エピトープが変異によって変化するため、ウイルスは免疫の監視から逃れることができる。これが起こった場合、ウイルスの新しい変異体は以前のメモリーB細胞を優先的に再活性化し、対応する抗体の産生を刺激するが、これらの抗体は、変異した抗原に非効率的に結合する傾向がある。これには親和性と結合力の消失を伴うことが多い。加えて、この抗体はナイーブB細胞の活性化を抑制し、変異ウイルスに対する親和性の高いより適切な抗体の産生を阻害する。このため免疫応答の効率が低下し、抗体依存性感染増強や再発性感染が惹起される。その結果、感染から回復に時間が掛かることになる。ある仮説[84]はこの現象に紐付けられており、季節性の低病原性コロナウイルスとSARS-CoV-2の間の考えうる免疫学的交差反応性にもとづいている。この仮説によれば、病原体に対する免疫系の迅速な反応により、季節性コロナウイルス用に開発された抗原刷り込みは、COVID-19の経過を防止または緩和することができる。おそらく、何らかの形での感染症の発症は、人体のすべてのシステムの個々の特性と、免疫システムが既に遭遇した病原体のレパートリーの両方に依存する。

抗SARS-CoV-1 IgG抗体[編集]

６人の患者を観察した結果、3人が回復し3人が死亡し、Sタンパク質に対する抗体がADEを引き起こすことによって患者に害を及ぼす可能性があるという考えが裏付けられた[86]。特定の体液性応答の比較分析では、SARS-CoV-1感染で死亡した患者では、Sタンパク質に対する中和抗体が、回復した人よりもはるかに速く産生されたことが示された。その後死亡した患者の15病日目のSタンパク質に対する抗体の力価は、その後回復した患者よりも有意に高かったことが明らかにされた。同時に、死亡した患者の中和抗体の力価は、回復した患者の力価よりも速く増加したが、より速く減少した。更に回復した患者では、抗体価はゆっくりと増加した後、より高いレベルに上昇し、その高力価に長く留まった。抗体力価の変化のこの動力学的特徴は、IgM抗体とIgG抗体の両方で見られた。死亡した患者ではウイルス感染の抗体依存性の増加が重症に惹起され、ウイルスを中和する能力のない抗Sタンパク質抗体の急速な産生がこれに寄与したと推定される。力価上昇がより遅い程、より強い親和性および結合力を持つ高い結合定数を有する抗体の産生に寄与した可能性がある[86]。非重症患者と比較して重症患者の抗体レベルが有意に過剰であることは、別の研究の患者325人のサンプルでも観察された[87]。347人のSARS患者を観察した他の研究では、死亡した患者では抗体が早期に出現することが判明した[88]。

抗SARS-CoV-2 IgG抗体[編集]

63例の患者を観察した結果、すべてのIgG抗体サブクラスの中でIgG1とIgG3が最も一般的であり、入院患者の方が軽症患者よりも量が多いことが示されている。IgG1からSタンパク質へのシグナルはIgG3シグナルよりも強かったが、この違いはNタンパク質を標的とする抗体では不明瞭であった[89]。入院患者の血清中に見つかったSARS-CoV-2のSタンパク質に対するIgG抗体の量を測定すると、SARS-CoV-1と同様の結果が得られた。285人の患者を観察した結果、重症患者では、軽度患者と比較してIgG抗体の早期出現が認められた[90]。興味深いことに、IgM抗体に関しては、異なる動力学が観察され、重症患者でも、軽度患者と同等またはより低い力価であった[90][91]。同様の結果が723人の患者の観察研究からも得られた。重症患者ではIgG抗体量が多かったが、IgM抗体はそうではなかった[92]。COVID-19患者173[93]人と153[94]人のデータでは、非重症患者と比較して、重症患者の抗体レベルが大幅に過剰になるのは、症状の発症から2-3週間後であった。また、29人の患者の観察結果からは、S1サブユニットをターゲットとするIgG抗体価と、乳酸脱水素酵素（LDH）などのいくつかの炎症マーカーの濃度との間に、正の有意な相関が見られた[95]。同時に、S1サブユニットを標的とするIgG抗体価とリンパ球数の間に有意な逆相関が見られた[95]。別の研究では、抗体レベルと心筋障害の発生との間に正の相関があることが示されている[96]。しかし、338人を対象とした研究では、これらの知見を確認できなかった[97]。アボットARCHITECT測定機を用いた497名の研究でも違いは検出されなかった[98]。しかし、この測定機はSARS-CoV-2のNタンパク質に直接結合している抗体のみを検出するもので、Sタンパク質に結合している抗体は検出されない。それにも拘わらず、すべてのデータのかなりの部分は、重病患者ではIgG抗体が特定の病期でより高いレベルで見られるという観察結果を裏付けている。これらの抗体のかなりの部分はSタンパク質を標的としている可能性が最も高く、Sタンパク質に対する抗体は、COVID-19に罹患した患者における抗体のかなりの部分を占めている[99]。したがって、おそらく、Sタンパク質を標的とする抗体は、免疫系に損傷を与えている可能性がある。ただし、この仮説には、さらに実験的な証明が必要である。以表に、抗体測定結果をまとめた。

Number of patients IgG level difference in severe and mild cases Days after symptoms onset IgM level difference in severe and mild cases Days after symptoms onset Antibody targeting Detection ref
285 Significant increase in severe patients 8-14 No significant difference 8-14 S-protein peptide and N-protein MCLIA kits supplied by Bioscience, China [90]
285 Not reported Significant increase in severe patients 3-21 S-protein, N-protein SARS-CoV-2 IgM GICA kit (Shanghai Outdo Biotech Co., China) [91]
723 Significant increase in severe patients Active stage of disease No significant difference Active stage of disease Not reported Axceed 260 magnetic particle-based chemiluminescence immunoanalyzer

(Bioscience, Tianjin, China)

[92]
No significant difference Early stage Early stage
Late convalescent Late convalescent
173 Significant increase in severe patients of total Ab from

10–22 days after symptoms onset

RBD ELISA kits by Beijing Wantai Biological Pharmacy Enterprise Co.,Ltd, China [93]
149 Significantly higher in severe and hospitalized patients non reported No significant difference non reported RBD, S-protein and other ELISA kits [100]
153 Significant increase in severe patients 10-40 Significant increase in severe patients 10-40 RBD and N-protein Pylon 3D automated immunoassay system (ET Healthcare, Palo Alto, CA) [94]
338 Small but significant decrease in severe patients 1-35 Small but significant increase in severe patients 1-35 S-protein and N-protein anti‐SARS‐CoV‐2 CLIA‐YHLO kit (YHLO Biotech Co. Ltd Shenzhen, China) [97]
38 Lower in severe patients 14-21 Higher in severe patients 7-14 S-protein ELISA [101]
38 Significantly higher in severe patients 1-21 Significantly higher in severe patients 1-21 N-protein
22 Lower IgG in diseased patient 1-20 Lower in individuals who died 1-20 S-protein, RBD Customized multiplexed Luminex assay [102]
22 Higher IgG in diseased patient Higher in individuals who died N-protein
76 No significant difference between severe and mild cases in IgG and IgM antibody levels N-protein Abbott Architect SARS-CoV-2 497 platform [98]
2529 No significant difference between severe and mild cases 20-40 No significant difference between severe and mild cases 20-40 not reported IgM/IgG chemiluminescence test kit (Shenzhen Yahuilong Biotechnology Co., Ltd., China) [103]

インフルエンザウイルス感染の場合[編集]

2008〜09年の三価不活化インフルエンザワクチン（TIV）接種は、2009年の春から夏に掛けてのカナダでのH1N1パンデミックに関係があるとされるが、選択バイアス、情報バイアス、交絡の発生を完全には否定できない。解明にはさらなる実験的・疫学的評価が必要であり、生物学的機序や免疫疫学的意味を考慮しなければならない[104]。

A型インフルエンザウイルスに一次感染した、または弱毒化生ワクチンで免疫された幼児の血清について、ウイルスを中和する抗体反応またはFc受容体を持つ細胞へのウイルス取り込みを促進する抗体応答について調べたところ、その数年後に分離された同種ウイルスや別のH1N1ウイルスに対する中和抗体価は、弱毒化生ワクチン接種後よりも自然感染後の方が高かった。自然感染と弱毒化生ワクチンは、数年後に分離された相同ウイルスとH1N1ウイルスの取り込みを促進する抗体を誘導した。これはA型インフルエンザウイルスへの一次感染が感染増強抗体の誘導をもたらすことを示す[105]。

H7N9ウイルスの感染流行に関して抗体依存性感染増強の発生が疑われたが、知見は限られている[106][107]。

デングウイルス感染の場合[編集]

詳細は「デング熱」を参照

The most widely known example of ADE occurs in the setting of infection with dengue virus, a single-stranded positive-polarity RNA virus of the family Flaviviridae. It causes a disease of varying severity in humans, from dengue fever (DF), which is usually self-limited, to dengue hemorrhagic fever and dengue shock syndrome, either of which may be life-threatening.[108] It is estimated that as many as 390 million individuals are infected with dengue virus annually.[109]

The phenomenon of ADE may be observed when a person who has previously been infected with one serotype of the dengue virus becomes infected months or years later with a different serotype. In such cases, the clinical course of the disease is more severe, and these people have higher viremia compared with those in whom ADE has not occurred. This explains the observation that while primary (first) infections cause mostly minor disease (dengue fever) in children, secondary infection (re-infection at a later date) is more likely to be associated with dengue hemorrhagic fever and/or dengue shock syndrome in both children and adults.[110]

There are four antigenically different serotypes of dengue virus (dengue virus 1–4).[111] In 2013 a fifth serotype was reported.[112] Infection with dengue virus induces the production of neutralizing homotypic immunoglobulin G (IgG) antibodies which provide lifelong immunity against the infecting serotype. Infection with dengue virus also produces some degree of cross-protective immunity against the other three serotypes.[113] Neutralizing heterotypic (cross-reactive) IgG antibodies are responsible for this cross-protective immunity, which typically persists for a period of several months to a few years. These heterotypic antibody titers decrease over long time periods (4 to 20 years).[114] While heterotypic IgG antibody titers decrease, homotypic IgG antibody titers increase over long time periods. This could be due to the preferential survival of long-lived memory B cells producing homotypic antibodies.[114]

In addition to inducing neutralizing heterotypic antibodies, infection with the dengue virus can also induce heterotypic antibodies that neutralize the virus only partially or not at all.[115] The production of such cross-reactive but non-neutralizing antibodies could be the reason for more severe secondary infections. It is thought that by binding to but not neutralizing the virus, these antibodies cause it to behave as a "trojan horse",[116][117][118] where it is delivered into the wrong compartment of dendritic cells that have ingested the virus for destruction.[119][120] Once inside the white blood cell, the virus replicates undetected, eventually generating very high virus titers which cause severe disease.[121]

A study conducted by Modhiran et al.[122] attempted to explain how non-neutralizing antibodies down-regulate the immune response in the host cell through the Toll-like receptor signaling pathway. Toll-like receptors are known to recognize extra- and intracellular viral particles and to be a major basis of the cytokines production. In vitro experiments showed that the inflammatory cytokines and type 1 interferon production were reduced when the ADE-dengue virus complex bound to the Fc receptor of THP-1 cells. This can be explained by both a decrease of Toll-like receptor production and a modification of its signaling pathway. On one hand, an unknown protein induced by the stimulated Fc receptor reduces the Toll-like receptor transcription and translation, which reduces the capacity of the cell to detect viral proteins. On the other hand, many proteins (TRIF, TRAF6, TRAM, TIRAP, IKKα, TAB1, TAB2, NF-κB complex) involved in the Toll-like receptor signaling pathway are down-regulated, which led to a decrease of the cytokine production. Two of them, TRIF and TRAF6, are respectively down-regulated by 2 proteins SARM and TANK up-regulated by the stimulated Fc receptors.

To illustrate the phenomenon of ADE, consider the following example: an epidemic of dengue fever occurred in Cuba, lasting from 1977 to 1979. The infecting serotype was dengue virus-1. This epidemic was followed by two more outbreaks of dengue fever—one in 1981 and one in 1997; dengue virus-2 was the infecting serotype in both of these later epidemics. 205 cases of dengue hemorrhagic fever and dengue shock syndrome occurred during the 1997 outbreak, all in people older than 15 years. All but three of these cases were demonstrated to have been previously infected by the dengue virus-1 serotype during the epidemic of 1977–1979.[123] Furthermore, people who had been infected with dengue virus-1 during the 1977-79 outbreak and secondarily infected with dengue virus-2 in 1997 had a 3-4 fold increased probability of developing severe disease than those secondarily infected with dengue virus-2 in 1981.[114] This scenario can be explained by the presence of neutralizing heterotypic IgG antibodies in sufficient titers in 1981, the titers of which had decreased by 1997 to the point where they no longer provided significant cross-protective immunity.

HIV-1ウイルス感染の場合[編集]

ADE of infection has also been reported in HIV. Like dengue virus, non-neutralizing level of antibodies have been found to enhance the viral infection through interactions of the complement system and receptors.[124] The increase in infection has been reported to be over 350 fold which is comparable to ADE in other viruses like dengue virus.[124] ADE in HIV can be complement-mediated or Fc receptor-mediated. Complements in the presence of HIV-1 positive sera have been found to enhance the infection of MT-2 T-cell line. The Fc-receptor mediated enhancement was reported when HIV infection was enhanced by sera from HIV-1 positive guinea pig enhanced the infection of peripheral blood mononuclear cells without the presence of any complements.[125] Complement component receptors CR2, CR3 and CR4 have been found to mediate this Complement-mediated enhancement of infection.[124][126] The infection of HIV-1 leads to activation of complements. Fragments of these complements can assist viruses with infection by facilitating viral interactions with host cells that express complement receptors.[127] The deposition of complement on the virus brings the gp120 protein close to CD4 molecules on the surface of the cells, thus leading to facilitated viral entry.[127] Viruses pre-exposed to non-neutralizing complement system have also been found to enhance infections in interdigitating dendritic cells. Opsonized viruses have not only shown enhanced entry but also favorable signaling cascades for HIV replication in interdigitating dendritic cells.[128]

HIV-1 has also shown enhancement of infection in HT-29 cells when the viruses were pre-opsonized with complements C3 and C9 in seminal fluid. This enhanced rate of infection was almost 2 times greater than infection of HT-29 cells with virus alone.[129] Subramanian et al., reported that almost 72% of serum samples out of 39 HIV positive individuals contained complements that were known to enhance the infection. They also suggested that the presence of neutralizing antibody or antibody-dependent cellular cytotoxicity-mediating antibodies in the serum contains infection-enhancing antibodies.[130] The balance between the neutralizing antibodies and infection-enhancing antibodies changes as the disease progresses. During advanced stages of the disease the proportion of infection-enhancing antibodies are generally higher than neutralizing antibodies.[131] Increase in viral protein synthesis and RNA production have been reported to occur during the complement-mediated enhancement of infection. Cells that are challenged with non-neutralizing levels of complements have been found have accelerated release of reverse transcriptase and the viral progeny.[132] The interaction of anti-HIV antibodies with non-neutralizing complement exposed viruses also aid in binding of the virus and the erythrocytes which can lead to more efficient delivery of viruses to the immune-compromised organs.[126]

ADE in HIV has raised questions about the risk of infections to volunteers who have taken sub-neutralizing levels of vaccine just like any other viruses that exhibit ADE. Gilbert et al., in 2005 reported that there was no ADE of infection when they used rgp120 vaccine in phase 1 and 2 trials.[133] It has been emphasized that much research needs to be done in the field of the immune response to HIV-1, information from these studies can be used to produce a more effective vaccine.

機序[編集]

抗体はウイルスと相互作用して、ウイルスが宿主細胞のエントリーレセプターに付着するのを防ぐ必要がある。しかし、このプロセスは、宿主細胞への感染を防ぐ代わりに、ウイルスの免疫細胞への感染を促進し、ADEを引き起こす可能性がある[1][134]。ウイルスと結合した後、抗体は、特定の免疫細胞に発現するFcまたは補体受容体と相互作用する。これらの受容体は、免疫細胞によるウイルス-抗体複合体の内在化を促進し、これにより通常はウイルスは破壊される。しかし、ウイルスが抗体複合体から逃れ、分解を避けて免疫細胞内で複製サイクルを開始する可能性も存在する[134][135]。これは、ウイルスが低親和性の抗体と結合している場合に起こりうる。

ウイルス血清型が異なる場合[編集]

細胞内でのウイルスの生存率が高まる現象を説明するものには、いくつかの可能性がある。

  1. ある血清型のウイルスに対する抗体が、異なる血清型のウイルスに結合する。この結合は、ウイルスが宿主細胞に付着するのを中和するためのものであるが、ウイルス-抗体複合体は、免疫細胞上のFc領域の抗体受容体（FcγR）にも結合する。細胞はウイルス破壊のためにウイルスを内在化するが、ウイルスはそこから逃れ、複製サイクルを開始する[136]。
  2. ある血清型のウイルスに対する抗体が、異なる血清型のウイルスに結合し、補体系の古典経路を活性化する。補体カスケードシステムは、抗体を介してウイルス表面タンパク質に結合したC1q複合体（英語版）と結合し、C1q複合体は細胞に存在するC1q受容体と結合して、ウイルスと細胞を近づけ、特定のウイルス受容体がウイルスと結合して感染が始まる[135]。このメカニズムは、in vitro ではエボラウイルス[137]、in vivo ではいくつかのフラビウイルスで示されている[135]。

結論[編集]

ウイルスに対する抗体がウイルスを充分に中和できない場合、不完全中和ウイルス-抗体複合体を形成する。マクロファージなどの免疫細胞に貪食されると、抗体との結合が不充分なため、複合体からウイルスが放出される。これは、ファゴソーム[138][139]が酸性化し、最終的にリソソームと融合する際に発生する[140]。脱出したウイルスは、細胞内で複製サイクルを開始し、ADEの引き金となる[1][134][141]。

脚注[編集]

[脚注の使い方]
  1. ^ a b c d e “Antibody-dependent enhancement of virus infection and disease”. Viral Immunology 16 (1): 69–86. (2003). doi:10.1089/088282403763635465. PMID 12725690. 
  2. ^ Kulkarni, Ruta (2019-11-05). “Antibody-Dependent Enhancement of Viral Infections”. Dynamics of Immune Activation in Viral Diseases: 9–41. doi:10.1007/978-981-15-1045-8_2. PMC 7119964. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7119964/. 
  3. ^ a b c “The role of IgG Fc receptors in antibody-dependent enhancement”. Nature Reviews. Immunology. (August 2020). doi:10.1038/s41577-020-00410-0. PMID 32782358. 
  4. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6290032/
  5. ^ “The potential danger of suboptimal antibody responses in COVID-19”. Nature Reviews. Immunology 20 (6): 339–341. (June 2020). doi:10.1038/s41577-020-0321-6. PMC 7187142. PMID 32317716. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7187142/. 
  6. ^ a b “Medical Countermeasures Analysis of 2019-nCoV and Vaccine Risks for Antibody-Dependent Enhancement (ADE)”. SSRN Working Paper Series. (2020). doi:10.2139/ssrn.3546070. ISSN 1556-5068. 
  7. ^ “Antibody-Dependent Cellular Phagocytosis in Antiviral Immune Responses” (English). Frontiers in Immunology 10: 332. (2019). doi:10.3389/fimmu.2019.00332. PMC 6404786. PMID 30873178. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6404786/. 
  8. ^ “Dengue viruses are enhanced by distinct populations of serotype cross-reactive antibodies in human immune sera”. PLOS Pathogens 10 (10): e1004386. (October 2014). doi:10.1371/journal.ppat.1004386. PMC 4183589. PMID 25275316. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4183589/. 
  9. ^ “Modulation of Dengue/Zika Virus Pathogenicity by Antibody-Dependent Enhancement and Strategies to Protect Against Enhancement in Zika Virus Infection”. Frontiers in Immunology 9: 597. (2018). doi:10.3389/fimmu.2018.00597. PMC 5925603. PMID 29740424. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5925603/. 
  10. ^ “Yellow fever vaccine”. Vaccines (6 ed.). Amsterdam: Elsevier. (2012). pp. 870–968. ISBN 9781455700905 
  11. ^ a b c d “Pathogenesis of oral type I feline infectious peritonitis virus (FIPV) infection: Antibody-dependent enhancement infection of cats with type I FIPV via the oral route”. The Journal of Veterinary Medical Science 81 (6): 911–915. (June 2019). doi:10.1292/jvms.18-0702. PMC 6612493. PMID 31019150. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6612493/. 
  12. ^ a b c d e f “Antibody-dependent infection of human macrophages by severe acute respiratory syndrome coronavirus”. Virology Journal 11 (1): 82. (May 2014). doi:10.1186/1743-422X-11-82. PMC 4018502. PMID 24885320. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4018502/. 
  13. ^ “Antibody-dependent enhancement of influenza disease promoted by increase in hemagglutinin stem flexibility and virus fusion kinetics”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 116 (30): 15194–15199. (July 2019). doi:10.1073/pnas.1821317116. PMC 6660725. PMID 31296560. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6660725/. 
  14. ^ “Enhancing antibodies in HIV infection”. Parasitology 115 Suppl (7): S127-40. (1997). doi:10.1017/s0031182097001819. PMID 9571698. 
  15. ^ “In Vitro Enhancement of Respiratory Syncytial Virus Infection by Maternal Antibodies Does Not Explain Disease Severity in Infants”. Journal of Virology 91 (21). (November 2017). doi:10.1128/JVI.00851-17. PMC 5640862. PMID 28794038. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5640862/. 
  16. ^ “Antibody-dependent enhancement of respiratory syncytial virus infection by sera from young infants”. Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology 1 (6): 670–7. (November 1994). doi:10.1128/CDLI.1.6.670-677.1994. PMC 368388. PMID 8556519. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC368388/. 
  17. ^ “Neutralizing and enhancing activities of human respiratory syncytial virus-specific antibodies”. Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology 3 (3): 280–6. (May 1996). doi:10.1128/CDLI.3.3.280-286.1996. PMC 170331. PMID 8705669. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC170331/. 
  18. ^ “The role of IgG Fc receptors in antibody-dependent enhancement”. Nature Reviews. Immunology: 1–11. (August 2020). doi:10.1038/s41577-020-00410-0. PMC 7418887. PMID 32782358. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7418887/. 
  19. ^ Thomas, Naomi (2020年7月22日). “Phase 3 trials will watch for possibility of vaccine-induced enhancement of infection, Fauci says”. CNN. https://www.cnn.com/world/live-news/coronavirus-pandemic-07-22-20-intl/index.html 
  20. ^ “News Feature: Avoiding pitfalls in the pursuit of a COVID-19 vaccine”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 117 (15): 8218–8221. (April 2020). doi:10.1073/pnas.2005456117. PMC 7165470. PMID 32229574. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7165470/. 
  21. ^ “Implications of antibody-dependent enhancement of infection for SARS-CoV-2 countermeasures”. Nature Biotechnology 38 (7): 789–791. (July 2020). doi:10.1038/s41587-020-0577-1. PMID 32504046. 
  22. ^ a b c d e f g “SARS CoV subunit vaccine: antibody-mediated neutralisation and enhancement”. Hong Kong Medical Journal = Xianggang Yi Xue Za Zhi 18 Suppl 2: 31–6. (February 2012). PMID 22311359. 
  23. ^ a b c d e f “Immunodominant SARS Coronavirus Epitopes in Humans Elicited both Enhancing and Neutralizing Effects on Infection in Non-human Primates”. ACS Infectious Diseases 2 (5): 361–76. (May 2016). doi:10.1021/acsinfecdis.6b00006. PMC 7075522. PMID 27627203. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7075522/. 
  24. ^ a b c “Molecular Mechanism for Antibody-Dependent Enhancement of Coronavirus Entry”. Journal of Virology 94 (5). (February 2020). doi:10.1128/JVI.02015-19. PMC 7022351. PMID 31826992. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7022351/. 
  25. ^ a b c Mechanism of antibody-dependent enhancement in severe acute respiratory syndrome coronavirus infection. The University of Hong Kong Libraries. (2012). doi:10.5353/th_b4732706. 
  26. ^ a b c “A study on the mechanism of antibody-dependent enhancement of feline infectious peritonitis virus infection in feline macrophages by monoclonal antibodies”. Archives of Virology 120 (3–4): 207–17. (September 1991). doi:10.1007/bf01310476. PMC 7087175. PMID 1659798. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7087175/. 
  27. ^ a b “Characterization of monoclonal antibodies against feline infectious peritonitis virus type II and antigenic relationship between feline, porcine, and canine coronaviruses”. Archives of Virology 117 (1–2): 85–95. (1991). doi:10.1007/BF01310494. PMC 7086586. PMID 1706593. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7086586/. 
  28. ^ Yang, Zhi-yong; Werner, Heidi C.; Kong, Wing-pui; Leung, Kwanyee; Traggiai, Elisabetta; Lanzavecchia, Antonio; Nabel, Gary J. (2005-01-18). “Evasion of antibody neutralization in emerging severe acute respiratory syndrome coronaviruses”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 102 (3): 797–801. doi:10.1073/pnas.0409065102. ISSN 0027-8424. PMID 15642942. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15642942/. 
  29. ^ a b “Monoclonal antibody analysis of neutralization and antibody-dependent enhancement of feline infectious peritonitis virus”. Journal of Virology 66 (11): 6695–705. (November 1992). doi:10.1128/JVI.66.11.6695-6705.1992. PMC 240165. PMID 1383568. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC240165/. 
  30. ^ a b “Antibody-dependent SARS coronavirus infection is mediated by antibodies against spike proteins”. Biochemical and Biophysical Research Communications 451 (2): 208–14. (August 2014). doi:10.1016/j.bbrc.2014.07.090. PMC 7092860. PMID 25073113. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7092860/. 
  31. ^ a b c d e f Yip, M. S.; Leung, H. L.; Li, P. H.; Cheung, C. Y.; Dutry, I.; Li, D.; Daëron, M.; Bruzzone, R. et al. (June 2016). “Antibody-dependent enhancement of SARS coronavirus infection and its role in the pathogenesis of SARS”. Hong Kong Medical Journal = Xianggang Yi Xue Za Zhi 22 (3 Suppl 4): 25–31. ISSN 1024-2708. PMID 27390007. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27390007/. 
  32. ^ a b c d e “Anti-severe acute respiratory syndrome coronavirus spike antibodies trigger infection of human immune cells via a pH- and cysteine protease-independent FcγR pathway”. Journal of Virology 85 (20): 10582–97. (October 2011). doi:10.1128/JVI.00671-11. PMC 3187504. PMID 21775467. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3187504/. 
  33. ^ “Prior immunization with severe acute respiratory syndrome (SARS)-associated coronavirus (SARS-CoV) nucleocapsid protein causes severe pneumonia in mice infected with SARS-CoV”. Journal of Immunology 181 (9): 6337–48. (November 2008). doi:10.4049/jimmunol.181.9.6337. PMID 18941225. 
  34. ^ “Analysis of the mechanism by which BALB/c mice having prior immunization with nucleocapsid protein of SARS-CoV develop severe pneumonia after SARS-CoV infection”. Procedia in Vaccinology 2 (1): 44–50. (2010). doi:10.1016/j.provac.2010.03.009. PMC 7128161. PMID 32288911. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7128161/. 
  35. ^ a b Gao, Ting; Hu, Mingdong; Zhang, Xiaopeng; Li, Hongzhen; Zhu, Lin; Liu, Hainan; Dong, Qincai; Zhang, Zhang et al. (2020-06-18). “Highly pathogenic coronavirus N protein aggravates lung injury by MASP-2-mediated complement over-activation” (英語). medRxiv: 2020.03.29.20041962. doi:10.1101/2020.03.29.20041962. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.29.20041962v3. 
  36. ^ Buchholz, Ursula J.; Bukreyev, Alexander; Yang, Lijuan; Lamirande, Elaine W.; Murphy, Brian R.; Subbarao, Kanta; Collins, Peter L. (2004-06-29). “Contributions of the structural proteins of severe acute respiratory syndrome coronavirus to protective immunity” (英語). Proceedings of the National Academy of Sciences 101 (26): 9804–9809. doi:10.1073/pnas.0403492101. ISSN 0027-8424. PMID 15210961. https://www.pnas.org/content/101/26/9804. 
  37. ^ a b “SARS-coronavirus replicates in mononuclear cells of peripheral blood (PBMCs) from SARS patients”. Journal of Clinical Virology 28 (3): 239–44. (December 2003). doi:10.1016/s1386-6532(03)00195-1. PMC 7128964. PMID 14522061. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7128964/. 
  38. ^ a b c “SARS-coronavirus replication in human peripheral monocytes/macrophages”. Virus Research 107 (1): 93–101. (January 2005). doi:10.1016/j.virusres.2004.09.004. PMC 7114182. PMID 15567038. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7114182/. 
  39. ^ “Influence of FcgammaRIIA and MBL polymorphisms on severe acute respiratory syndrome”. Tissue Antigens 66 (4): 291–6. (October 2005). doi:10.1111/j.1399-0039.2005.00476.x. PMC 7190181. PMID 16185324. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7190181/. 
  40. ^ a b c “The spike protein of SARS-CoV--a target for vaccine and therapeutic development”. Nature Reviews. Microbiology 7 (3): 226–36. (March 2009). doi:10.1186/1753-6561-5-s1-p80. PMC 3019510. PMID 19198616. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3019510/. 
  41. ^ a b c d e f “Antibodies against trimeric S glycoprotein protect hamsters against SARS-CoV challenge despite their capacity to mediate FcgammaRII-dependent entry into B cells in vitro”. Vaccine 25 (4): 729–40. (January 2007). doi:10.1016/j.vaccine.2006.08.011. PMC 7115629. PMID 17049691. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7115629/. 
  42. ^ a b c d e Hohdatsu, T.; Yamada, M.; Tominaga, R.; Makino, K.; Kida, K.; Koyama, H. (1998-01). “Antibody-dependent enhancement of feline infectious peritonitis virus infection in feline alveolar macrophages and human monocyte cell line U937 by serum of cats experimentally or naturally infected with feline coronavirus”. The Journal of Veterinary Medical Science 60 (1): 49–55. doi:10.1292/jvms.60.49. ISSN 0916-7250. PMID 9492360. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9492360/. 
  43. ^ “Proteolytic Cleavage of the SARS-CoV-2 Spike Protein and the Role of the Novel S1/S2 Site” (英語). iScience 23 (6): 101212. (2020-06-26). doi:10.1016/j.isci.2020.101212. ISSN 2589-0042. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2589004220303977. 
  44. ^ “Feline infectious peritonitis viruses arise by mutation from endemic feline enteric coronaviruses”. Virology 243 (1): 150–7. (March 1998). doi:10.1006/viro.1998.9045. PMC 7131759. PMID 9527924. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7131759/. 
  45. ^ “Early death after feline infectious peritonitis virus challenge due to recombinant vaccinia virus immunization”. Journal of Virology 64 (3): 1407–9. (March 1990). doi:10.1128/jvi.64.3.1407-1409.1990. PMC 249267. PMID 2154621. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC249267/. 
  46. ^ a b Takano, Tomomi; Kawakami, Chisako; Yamada, Shinji; Satoh, Ryoichi; Hohdatsu, Tsutomu (2008-12). “Antibody-dependent enhancement occurs upon re-infection with the identical serotype virus in feline infectious peritonitis virus infection”. The Journal of Veterinary Medical Science 70 (12): 1315–1321. doi:10.1292/jvms.70.1315. ISSN 0916-7250. PMID 19122397. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19122397/. 
  47. ^ “Is antibody-dependent enhancement playing a role in COVID-19 pathogenesis?”. Swiss Medical Weekly 150: w20249. (April 2020). doi:10.4414/smw.2020.20249. PMID 32298458. 
  48. ^ a b c d e f g h “Immunization with SARS coronavirus vaccines leads to pulmonary immunopathology on challenge with the SARS virus”. PloS One 7 (4): e35421. (2012). Bibcode: 2012PLoSO...735421T. doi:10.1371/journal.pone.0035421. PMC 3335060. PMID 22536382. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3335060/. 
  49. ^ “A perspective on potential antibody-dependent enhancement of SARS-CoV-2”. Nature 584 (7821): 353–363. (August 2020). doi:10.1038/s41586-020-2538-8. PMID 32659783. 
  50. ^ a b c d “Enhanced inflammation in New Zealand white rabbits when MERS-CoV reinfection occurs in the absence of neutralizing antibody”. PLoS Pathogens 13 (8): e1006565. (August 2017). doi:10.1371/journal.ppat.1006565. PMC 5574614. PMID 28817732. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5574614/. 
  51. ^ a b c “Evaluation of Antibody-Dependent Enhancement of SARS-CoV Infection in Rhesus Macaques Immunized with an Inactivated SARS-CoV Vaccine”. Virologica Sinica 33 (2): 201–204. (April 2018). doi:10.1007/s12250-018-0009-2. PMC 6178114. PMID 29541941. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6178114/. 
  52. ^ a b c “Anti-spike IgG causes severe acute lung injury by skewing macrophage responses during acute SARS-CoV infection”. JCI Insight 4 (4). (February 2019). doi:10.1172/jci.insight.123158. PMC 6478436. PMID 30830861. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6478436/. 
  53. ^ a b c d e Khalaj-Hedayati, Atin (2020-07-18). “Protective Immunity against SARS Subunit Vaccine Candidates Based on Spike Protein: Lessons for Coronavirus Vaccine Development”. Journal of Immunology Research 2020. doi:10.1155/2020/7201752. ISSN 2314-8861. PMC 7368938. PMID 32695833. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7368938/. 
  54. ^ a b “Immunization with modified vaccinia virus Ankara-based recombinant vaccine against severe acute respiratory syndrome is associated with enhanced hepatitis in ferrets”. Journal of Virology 78 (22): 12672–6. (November 2004). doi:10.1128/JVI.78.22.12672-12676.2004. PMC 525089. PMID 15507655. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC525089/. 
  55. ^ “Impact of immune enhancement on Covid-19 polyclonal hyperimmune globulin therapy and vaccine development”. EBioMedicine 55: 102768. (May 2020). doi:10.1016/j.ebiom.2020.102768. PMC 7161485. PMID 32344202. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7161485/. 
  56. ^ a b c “Immunization with inactivated Middle East Respiratory Syndrome coronavirus vaccine leads to lung immunopathology on challenge with live virus”. Human Vaccines & Immunotherapeutics 12 (9): 2351–6. (September 2016). doi:10.1080/21645515.2016.1177688. PMC 5027702. PMID 27269431. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5027702/. 
  57. ^ a b “A Highly Immunogenic, Protective, and Safe Adenovirus-Based Vaccine Expressing Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus S1-CD40L Fusion Protein in a Transgenic Human Dipeptidyl Peptidase 4 Mouse Model”. The Journal of Infectious Diseases 220 (10): 1558–1567. (October 2019). doi:10.1093/infdis/jiz137. PMC 7107499. PMID 30911758. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7107499/. 
  58. ^ a b c “Effects of Toll-like receptor stimulation on eosinophilic infiltration in lungs of BALB/c mice immunized with UV-inactivated severe acute respiratory syndrome-related coronavirus vaccine”. Journal of Virology 88 (15): 8597–614. (August 2014). doi:10.1128/JVI.00983-14. PMC 4135953. PMID 24850731. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4135953/. 
  59. ^ a b c d e “Severe acute respiratory syndrome-associated coronavirus vaccines formulated with delta inulin adjuvants provide enhanced protection while ameliorating lung eosinophilic immunopathology”. Journal of Virology 89 (6): 2995–3007. (March 2015). doi:10.1128/JVI.02980-14. PMC 4337527. PMID 25520500. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4337527/. 
  60. ^ a b c “A double-inactivated severe acute respiratory syndrome coronavirus vaccine provides incomplete protection in mice and induces increased eosinophilic proinflammatory pulmonary response upon challenge”. Journal of Virology 85 (23): 12201–15. (December 2011). doi:10.1128/JVI.06048-11. PMC 3209347. PMID 21937658. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3209347/. 
  61. ^ Skwarczynski, Mariusz (2016-11-15). “Inulin: A New Adjuvant With Unknown Mode of Action”. EBioMedicine 15: 8–9. doi:10.1016/j.ebiom.2016.11.019. ISSN 2352-3964. PMC 5233799. PMID 27865766. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5233799/. 
  62. ^ a b c d e f “Vaccine efficacy in senescent mice challenged with recombinant SARS-CoV bearing epidemic and zoonotic spike variants”. PLoS Medicine 3 (12): e525. (December 2006). doi:10.1371/journal.pmed.0030525. PMC 1716185. PMID 17194199. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1716185/. 
  63. ^ a b c “Prior immunization with severe acute respiratory syndrome (SARS)-associated coronavirus (SARS-CoV) nucleocapsid protein causes severe pneumonia in mice infected with SARS-CoV”. Journal of Immunology 181 (9): 6337–48. (November 2008). doi:10.4049/jimmunol.181.9.6337. PMID 18941225. 
  64. ^ a b “Chimeric coronavirus-like particles carrying severe acute respiratory syndrome coronavirus (SCoV) S protein protect mice against challenge with SCoV”. Vaccine 26 (6): 797–808. (February 2008). doi:10.1016/j.vaccine.2007.11.092. PMC 2267761. PMID 18191004. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2267761/. 
  65. ^ “Gold nanoparticle-adjuvanted S protein induces a strong antigen-specific IgG response against severe acute respiratory syndrome-related coronavirus infection, but fails to induce protective antibodies and limit eosinophilic infiltration in lungs”. Microbiology and Immunology 64 (1): 33–51. (January 2020). doi:10.1111/1348-0421.12754. PMC 7168429. PMID 31692019. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7168429/. 
  66. ^ “Receptor-binding domain of SARS-CoV spike protein induces long-term protective immunity in an animal model”. Vaccine 25 (15): 2832–8. (April 2007). doi:10.1016/j.vaccine.2006.10.031. PMC 7115660. PMID 17092615. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7115660/. 
  67. ^ a b c d “Severe acute respiratory syndrome vaccine efficacy in ferrets: whole killed virus and adenovirus-vectored vaccines”. The Journal of General Virology 89 (Pt 9): 2136–2146. (September 2008). doi:10.1099/vir.0.2008/001891-0. PMID 18753223. 
  68. ^ “A live attenuated severe acute respiratory syndrome coronavirus is immunogenic and efficacious in golden Syrian hamsters”. Journal of Virology 82 (15): 7721–4. (August 2008). doi:10.1128/JVI.00304-08. PMC 2493341. PMID 18463152. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2493341/. 
  69. ^ a b “Immunogenicity and protective efficacy in mice and hamsters of a β-propiolactone inactivated whole virus SARS-CoV vaccine”. Viral Immunology 23 (5): 509–19. (October 2010). doi:10.1089/vim.2010.0028. PMC 2967819. PMID 20883165. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2967819/. 
  70. ^ “Understanding SARS-CoV-2-Mediated Inflammatory Responses: From Mechanisms to Potential Therapeutic Tools”. Virologica Sinica 35 (3): 266–271. (June 2020). doi:10.1007/s12250-020-00207-4. PMC 7090474. PMID 32125642. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7090474/. 
  71. ^ “Plasmapheresis, Anti-ACE2 and Anti-FcγRII Monoclonal Antibodies: A Possible Treatment for Severe Cases of COVID-19”. Drug Design, Development and Therapy 14: 2607–2611. (2020). doi:10.2147/DDDT.S262491. PMC 7351975. PMID 32753842. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7351975/. 
  72. ^ “Viral-Induced Enhanced Disease Illness”. Frontiers in Microbiology 9: 2991. (2018-12-05). doi:10.3389/fmicb.2018.02991. PMC 6290032. PMID 30568643. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6290032/. 
  73. ^ “Acute immunodeficiency, multiple organ injury, and the pathogenesis of SARS”. Applied Immunohistochemistry & Molecular Morphology 11 (4): 281–2. (December 2003). doi:10.1097/00129039-200312000-00001. PMID 14663354. 
  74. ^ “Multiple organ infection and the pathogenesis of SARS”. The Journal of Experimental Medicine 202 (3): 415–24. (August 2005). doi:10.1084/jem.20050828. PMC 2213088. PMID 16043521. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2213088/. 
  75. ^ “Immunopathogenesis of coronavirus infections: implications for SARS”. Nature Reviews. Immunology 5 (12): 917–27. (December 2005). doi:10.1038/nri1732. PMC 7097326. PMID 16322745. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7097326/. 
  76. ^ a b c Liu, Li; Wei, Qiang; Lin, Qingqing; Fang, Jun; Wang, Haibo; Kwok, Hauyee; Tang, Hangying; Nishiura, Kenji et al. (02 21, 2019). “Anti-spike IgG causes severe acute lung injury by skewing macrophage responses during acute SARS-CoV infection”. JCI insight 4 (4). doi:10.1172/jci.insight.123158. ISSN 2379-3708. PMC 6478436. PMID 30830861. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30830861/. 
  77. ^ Johnson, Elizabeth R.; Matthay, Michael A. (2010-8). “Acute Lung Injury: Epidemiology, Pathogenesis, and Treatment”. Journal of Aerosol Medicine and Pulmonary Drug Delivery 23 (4): 243–252. doi:10.1089/jamp.2009.0775. ISSN 1941-2711. PMC 3133560. PMID 20073554. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3133560/. 
  78. ^ a b Cheung, Chung Y.; Poon, Leo L. M.; Ng, Iris H. Y.; Luk, Winsie; Sia, Sin-Fun; Wu, Mavis H. S.; Chan, Kwok-Hung; Yuen, Kwok-Yung et al. (2005-6). “Cytokine Responses in Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-Infected Macrophages In Vitro: Possible Relevance to Pathogenesis”. Journal of Virology 79 (12): 7819–7826. doi:10.1128/JVI.79.12.7819-7826.2005. ISSN 0022-538X. PMC 1143636. PMID 15919935. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1143636/. 
  79. ^ a b Banerjee, Arinjay; Nasir, Jalees A.; Budylowski, Patrick; Yip, Lily; Aftanas, Patryk; Christie, Natasha; Ghalami, Ayoob; Baid, Kaushal et al. (英語). Isolation, Sequence, Infectivity, and Replication Kinetics of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 - Volume 26, Number 9—September 2020 - Emerging Infectious Diseases journal - CDC. doi:10.3201/eid2609.201495. https://wwwnc.cdc.gov/eid/article/26/9/20-1495_article. 
  80. ^ a b c Pontelli, Marjorie C.; Castro, Italo A.; Martins, Ronaldo B.; Veras, Flávio P.; LaSerra, Leonardo; Nascimento, Daniele C.; Cardoso, Ricardo S.; Rosales, Roberta et al. (2020-07-29). “Infection of human lymphomononuclear cells by SARS-CoV-2” (英語). bioRxiv: 2020.07.28.225912. doi:10.1101/2020.07.28.225912. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.07.28.225912v1. 
  81. ^ Law, Helen K. W.; Cheung, Chung Yan; Ng, Hoi Yee; Sia, Sin Fun; Chan, Yuk On; Luk, Winsie; Nicholls, John M.; Peiris, J. S. Malik et al. (2005-10-01). “Chemokine up-regulation in SARS-coronavirus–infected, monocyte-derived human dendritic cells”. Blood 106 (7): 2366–2374. doi:10.1182/blood-2004-10-4166. ISSN 0006-4971. PMC 1895271. PMID 15860669. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1895271/. 
  82. ^ Spiegel, M. (2006-07-01). “Interaction of severe acute respiratory syndrome-associated coronavirus with dendritic cells” (英語). Journal of General Virology 87 (7): 1953–1960. doi:10.1099/vir.0.81624-0. ISSN 0022-1317. https://www.microbiologyresearch.org/content/journal/jgv/10.1099/vir.0.81624-0. 
  83. ^ Moustafa, Ahmed; Aziz, Ramy K. (2020-05-31). “Traces of SARS-CoV-2 RNA in the Blood of COVID-19 Patients” (英語). medRxiv: 2020.05.10.20097055. doi:10.1101/2020.05.10.20097055. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.05.10.20097055v2. 
  84. ^ a b “Is COVID-19 receiving ADE from other coronaviruses?”. Microbes and Infection 22 (2): 72–73. (March 2020). doi:10.1016/j.micinf.2020.02.006. PMC 7102551. PMID 32092539. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7102551/. 
  85. ^ “First Flu Exposure Impacts Lifelong Susceptibility”. Contagion Live. 2020年9月12日閲覧。
  86. ^ a b “Antibody responses against SARS coronavirus are correlated with disease outcome of infected individuals”. Journal of Medical Virology 78 (1): 1–8. (January 2006). doi:10.1002/jmv.20499. PMC 7166884. PMID 16299724. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7166884/. 
  87. ^ “Anti-SARS-CoV IgG response in relation to disease severity of severe acute respiratory syndrome”. Journal of Clinical Virology 35 (2): 179–84. (February 2006). doi:10.1016/j.jcv.2005.07.005. PMC 7108264. PMID 16112612. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7108264/. 
  88. ^ “Neutralizing antibody response and SARS severity”. Emerging Infectious Diseases 11 (11): 1730–7. (November 2005). doi:10.3201/eid1111.040659. PMC 3367364. PMID 16318725. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3367364/. 
  89. ^ Faustini, Sian E.; Jossi, Sian E.; Perez-Toledo, Marisol; Shields, Adrian M.; Allen, Joel D.; Watanabe, Yasunori; Newby, Maddy L.; Cook, Alex et al. (2020-06-18). “Detection of antibodies to the SARS-CoV-2 spike glycoprotein in both serum and saliva enhances detection of infection”. medRxiv. doi:10.1101/2020.06.16.20133025. PMC 7310662. PMID 32588002. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7310662/. 
  90. ^ a b c “Antibody responses to SARS-CoV-2 in patients with COVID-19”. Nature Medicine 26 (6): 845–848. (June 2020). doi:10.1038/s41591-020-0897-1. PMID 32350462. 
  91. ^ a b “Delayed specific IgM antibody responses observed among COVID-19 patients with severe progression”. Emerging Microbes & Infections 9 (1): 1096–1101. (December 2020). doi:10.1080/22221751.2020.1766382. PMID 32476607. 
  92. ^ a b “Analysis of the application value of serum antibody detection for staging of COVID-19 infection”. Journal of Medical Virology n/a (n/a). (July 2020). doi:10.1002/jmv.26330. PMC 7404947. PMID 32779744. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7404947/. 
  93. ^ a b “Antibody responses to SARS-CoV-2 in patients of novel coronavirus disease 2019”. Clinical Infectious Diseases: ciaa344. (March 2020). doi:10.1093/cid/ciaa344. PMC 7184337. PMID 32221519. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7184337/. 
  94. ^ a b “Magnitude and kinetics of anti-SARS-CoV-2 antibody responses and their relationship to disease severity”. Clinical Infectious Diseases. (July 2020). doi:10.1093/cid/ciaa979. PMID 32663256. 
  95. ^ a b “SARS-CoV-2 proteome microarray for global profiling of COVID-19 specific IgG and IgM responses”. Nature Communications 11 (1): 3581. (July 2020). doi:10.1038/s41467-020-17488-8. PMC 7360742. PMID 32665645. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7360742/. 
  96. ^ Zhang, Xiaomei; Wu, Xian; Wang, Dan; Lu, Minya; Hou, Xin; Wang, Hongye; Liang, Te; Dai, Jiayu et al. (2020-05-02). “Proteome-wide analysis of differentially-expressed SARS-CoV-2 antibodies in early COVID-19 infection” (英語). medRxiv: 2020.04.14.20064535. doi:10.1101/2020.04.14.20064535. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.14.20064535v2. 
  97. ^ a b “Detection of IgM and IgG antibodies in patients with coronavirus disease 2019”. Clinical & Translational Immunology 9 (5): e01136. (May 2020). doi:10.1002/cti2.1136. PMC 7202656. PMID 32382418. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7202656/. 
  98. ^ a b “SARS-CoV-2 Antibody Responses Do Not Predict COVID-19 Disease Severity”. American Journal of Clinical Pathology. (July 2020). doi:10.1093/ajcp/aqaa123. PMID 32666092. 
  99. ^ “Data Mining for the Study of the Epidemic (SARS- CoV-2) COVID-19: Algorithm for the Identification of Patients (SARS-CoV-2) COVID 19 in Mexico”. SSRN Electronic Journal. (2020). doi:10.2139/ssrn.3619549. 
  100. ^ Robbiani, Davide F.; Gaebler, Christian; Muecksch, Frauke; Lorenzi, Julio C. C.; Wang, Zijun; Cho, Alice; Agudelo, Marianna; Barnes, Christopher O. et al. (August 2020). “Convergent antibody responses to SARS-CoV-2 in convalescent individuals” (英語). Nature 584 (7821): 437–442. doi:10.1038/s41586-020-2456-9. ISSN 1476-4687. https://www.nature.com/articles/s41586-020-2456-9. 
  101. ^ Sun, Baoqing; Feng, Ying; Mo, Xiaoneng; Zheng, Peiyan; Wang, Qian; Li, Pingchao; Peng, Ping; Liu, Xiaoqing et al. (2020-05-13). “Kinetics of SARS-CoV-2 specific IgM and IgG responses in COVID-19 patients”. Emerging Microbes & Infections 9 (1): 940–948. doi:10.1080/22221751.2020.1762515. ISSN 2222-1751. PMC 7273175. PMID 32357808. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7273175/. 
  102. ^ Atyeo, Caroline; Fischinger, Stephanie; Zohar, Tomer; Slein, Matthew D.; Burke, John; Loos, Carolin; McCulloch, Denise J.; Newman, Kira L. et al. (2020-07-30). “Distinct Early Serological Signatures Track with SARS-CoV-2 Survival” (English). Immunity 0 (0). doi:10.1016/j.immuni.2020.07.020. ISSN 1074-7613. PMID 32783920. https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(20)30327-7. 
  103. ^ Shang, Yufeng; Liu, Tao; Wei, Yongchang; Li, Jingfeng; Shao, Liang; Liu, Minghui; Zhang, Yongxi; Zhao, Zhigang et al. (July 2020). “Scoring systems for predicting mortality for severe patients with COVID-19”. EClinicalMedicine 24: 100426. doi:10.1016/j.eclinm.2020.100426. ISSN 2589-5370. PMC 7332889. PMID 32766541. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32766541/. 
  104. ^ “Association between the 2008-09 seasonal influenza vaccine and pandemic H1N1 illness during Spring-Summer 2009: four observational studies from Canada”. PLOS Medicine 7 (4): e1000258. (April 2010). doi:10.1371/journal.pmed.1000258. PMC 2850386. PMID 20386731. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2850386/. 
  105. ^ “Primary influenza A virus infection induces cross-reactive antibodies that enhance uptake of virus into Fc receptor-bearing cells”. The Journal of Infectious Diseases 169 (1): 200–3. (January 1994). doi:10.1093/infdis/169.1.200. PMID 8277183. 
  106. ^ Skowronski, DM; Janjua, NZ; Kwindt, TL; De Serres, G (25 April 2013). “Virus-host interactions and the unusual age and sex distribution of human cases of influenza A(H7N9) in China, April 2013”. Eurosurveillance 18 (17): 20465. PMID 23647627. http://www.eurosurveillance.org/ViewArticle.aspx?ArticleId=20465 2013年5月3日閲覧。. 
  107. ^ Experts: Past exposures may help explain H7N9 age profile, Center for Infectious Disease Research & Policy, University of Minnesota, April 26, 2013. " . . The phenomenon of cross-reacting antibodies that facilitate infection is best known in dengue infections, according to Skowronski and colleagues. The dengue virus comes in four types, and a person who has a second dengue infection involving a different type from the first one can suffer a severe illness. . "
  108. ^ “Role of dendritic cells in antibody-dependent enhancement of dengue virus infection”. Journal of Virology 82 (8): 3939–51. (April 2008). doi:10.1128/JVI.02484-07. PMC 2292981. PMID 18272578. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2292981/. 
  109. ^ “A rapid immunization strategy with a live-attenuated tetravalent dengue vaccine elicits protective neutralizing antibody responses in non-human primates”. Frontiers in Immunology 5 (2014): 263. (15 September 2014). doi:10.3389/fimmu.2014.00263. PMC 4046319. PMID 24926294. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4046319/. 
  110. ^ “The complexity of antibody-dependent enhancement of dengue virus infection”. Viruses 2 (12): 2649–62. (December 2010). doi:10.3390/v2122649. PMC 3185591. PMID 21994635. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3185591/. 
  111. ^ “Dengue virus selectively induces human mast cell chemokine production”. Journal of Virology 76 (16): 8408–19. (August 2002). doi:10.1128/JVI.76.16.8408-8419.2002. PMC 155122. PMID 12134044. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC155122/. 
  112. ^ “Tropical medicine. Surprising new dengue virus throws a spanner in disease control efforts”. Science 342 (6157): 415. (October 2013). Bibcode: 2013Sci...342..415N. doi:10.1126/science.342.6157.415. PMID 24159024. 
  113. ^ “Efficacy of three chloroquine-primaquine regimens for treatment of Plasmodium vivax malaria in Colombia”. The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene 75 (4): 605–9. (October 2006). doi:10.4269/ajtmh.2006.75.605. PMID 17038680. 
  114. ^ a b c “Neutralizing antibodies after infection with dengue 1 virus”. Emerging Infectious Diseases 13 (2): 282–6. (February 2007). doi:10.3201/eid1302.060539. PMC 2725871. PMID 17479892. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2725871/. 
  115. ^ “Monoclonal antibody-mediated enhancement of dengue virus infection in vitro and in vivo and strategies for prevention”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 104 (22): 9422–7. (May 2007). Bibcode: 2007PNAS..104.9422G. doi:10.1073/pnas.0703498104. PMC 1868655. PMID 17517625. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1868655/. 
  116. ^ “A Trojan Horse mechanism for the spread of visna virus in monocytes”. Virology 147 (1): 231–6. (November 1985). doi:10.1016/0042-6822(85)90246-6. PMID 2998068. 
  117. ^ “Activation of terminally differentiated human monocytes/macrophages by dengue virus: productive infection, hierarchical production of innate cytokines and chemokines, and the synergistic effect of lipopolysaccharide”. Journal of Virology 76 (19): 9877–87. (October 2002). doi:10.1128/JVI.76.19.9877-9887.2002. PMC 136495. PMID 12208965. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC136495/. 
  118. ^ “Fatal dengue encephalitis”. The Southeast Asian Journal of Tropical Medicine and Public Health 36 (1): 200–2. (January 2005). PMID 15906668. オリジナルの24 July 2011時点におけるアーカイブ。. https://web.archive.org/web/20110724015621/http://www.tm.mahidol.ac.th/seameo/2005_36_1/33-3352.pdf. 
  119. ^ “Dengue virus life cycle: viral and host factors modulating infectivity”. Cellular and Molecular Life Sciences 67 (16): 2773–86. (August 2010). doi:10.1007/s00018-010-0357-z. PMID 20372965. 
  120. ^ “Dengue: a continuing global threat”. Nature Reviews. Microbiology 8 (12 Suppl): S7-16. (December 2010). doi:10.1038/nrmicro2460. PMC 4333201. PMID 21079655. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4333201/. 
  121. ^ “Cross-reacting antibodies enhance dengue virus infection in humans”. Science 328 (5979): 745–8. (May 2010). Bibcode: 2010Sci...328..745D. doi:10.1126/science.1185181. PMC 3837288. PMID 20448183. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3837288/. 
  122. ^ “Subversion of innate defenses by the interplay between DENV and pre-existing enhancing antibodies: TLRs signaling collapse”. PLOS Neglected Tropical Diseases (PLOS ONE) 4 (12): e924. (December 2010). doi:10.1371/journal.pntd.0000924. PMC 3006139. PMID 21200427. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3006139/. 
  123. ^ “Dr. Guzman et al. Respond to Dr. Vaughn”. American Journal of Epidemiology 152 (9): 804. (2000). doi:10.1093/aje/152.9.804. 
  124. ^ a b c “Extensive complement-dependent enhancement of HIV-1 by autologous non-neutralising antibodies at early stages of infection”. Retrovirology 8: 16. (March 2011). doi:10.1186/1742-4690-8-16. PMC 3065417. PMID 21401915. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3065417/. 
  125. ^ HIV and the pathogenesis of AIDS. Wiley-Blackwell. (2007). p. 247. ISBN 978-1-55581-393-2 
  126. ^ a b “The good and evil of complement activation in HIV-1 infection”. Cellular & Molecular Immunology 7 (5): 334–40. (September 2010). doi:10.1038/cmi.2010.8. PMC 4002684. PMID 20228834. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4002684/. 
  127. ^ a b “Antibody-dependent and antibody-independent complement-mediated enhancement of human immunodeficiency virus type 1 infection in a human, Epstein-Barr virus-transformed B-lymphocytic cell line”. Journal of Virology 65 (1): 541–5. (January 1991). doi:10.1128/JVI.65.1.541-545.1991. PMC 240554. PMID 1845908. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC240554/. 
  128. ^ “Opsonization of HIV with complement enhances infection of dendritic cells and viral transfer to CD4 T cells in a CR3 and DC-SIGN-dependent manner”. Journal of Immunology 178 (2): 1086–95. (January 2007). doi:10.4049/jimmunol.178.2.1086. PMID 17202372. 
  129. ^ “Opsonization of HIV-1 by semen complement enhances infection of human epithelial cells”. Journal of Immunology 169 (6): 3301–6. (September 2002). doi:10.4049/jimmunol.169.6.3301. PMID 12218150. 
  130. ^ “Comparison of human immunodeficiency virus (HIV)-specific infection-enhancing and -inhibiting antibodies in AIDS patients”. Journal of Clinical Microbiology 40 (6): 2141–6. (June 2002). doi:10.1128/JCM.40.6.2141-2146.2002. PMC 130693. PMID 12037078. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC130693/. 
  131. ^ “Traitors of the immune system-enhancing antibodies in HIV infection: their possible implication in HIV vaccine development”. Vaccine 26 (24): 3078–85. (June 2008). doi:10.1016/j.vaccine.2007.12.028. PMC 7115406. PMID 18241961. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7115406/. 
  132. ^ “Complement-mediated antibody-dependent enhancement of HIV-1 infection requires CD4 and complement receptors”. Virology 175 (2): 600–4. (April 1990). doi:10.1016/0042-6822(90)90449-2. PMID 2327077. 
  133. ^ “Correlation between immunologic responses to a recombinant glycoprotein 120 vaccine and incidence of HIV-1 infection in a phase 3 HIV-1 preventive vaccine trial”. The Journal of Infectious Diseases 191 (5): 666–77. (March 2005). doi:10.1086/428405. PMID 15688279. 
  134. ^ a b c “The role of IgG Fc receptors in antibody-dependent enhancement”. Nature Reviews. Immunology 20 (10): 633–643. (October 2020). doi:10.1038/s41577-020-00410-0. PMC 7418887. PMID 32782358. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7418887/. 
  135. ^ a b c Cardosa, M. J.; Porterfield, J. S.; Gordon, S. (1983-07-01). “Complement receptor mediates enhanced flavivirus replication in macrophages”. The Journal of Experimental Medicine 158 (1): 258–263. doi:10.1084/jem.158.1.258. ISSN 0022-1007. PMC 2187083. PMID 6864163. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2187083/. 
  136. ^ “Antibody-dependent enhancement of viral infection: molecular mechanisms and in vivo implications”. Reviews in Medical Virology 13 (6): 387–98. (2003). doi:10.1002/rmv.405. PMID 14625886. 
  137. ^ “Antibody-dependent enhancement of Ebola virus infection”. Journal of Virology 77 (13): 7539–44. (July 2003). doi:10.1128/JVI.77.13.7539-7544.2003. PMC 164833. PMID 12805454. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC164833/. 
  138. ^ Kinchen, Jason M.; Ravichandran, Kodi S. (October 2008). “Phagosome maturation: going through the acid test”. Nature Reviews. Molecular Cell Biology 9 (10): 781–795. doi:10.1038/nrm2515. ISSN 1471-0072. PMC 2908392. PMID 18813294. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2908392/. 
  139. ^ Yates, Robin M.; Hermetter, Albin; Russell, David G. (2005-03-09). “The Kinetics of Phagosome Maturation as a Function of Phagosome/Lysosome Fusion and Acquisition of Hydrolytic Activity”. Traffic 6 (5): 413–420. doi:10.1111/j.1600-0854.2005.00284.x. ISSN 1398-9219. PMID 15813751. オリジナルの2021-08-13時点におけるアーカイブ。. https://web.archive.org/web/20210813204749/https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1600-0854.2005.00284.x 2020年12月16日閲覧。. 
  140. ^ Ong, Eugenia Z.; Zhang, Summer L.; Tan, Hwee Cheng; Gan, Esther S.; Chan, Kuan Rong; Ooi, Eng Eong (2017-01-13). “Dengue virus compartmentalization during antibody-enhanced infection” (英語). Scientific Reports 7 (1): 40923. Bibcode: 2017NatSR...740923O. doi:10.1038/srep40923. ISSN 2045-2322. PMC 5234037. PMID 28084461. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5234037/. 
  141. ^ Kulkarni, Ruta (2019-11-05). “Antibody-Dependent Enhancement of Viral Infections”. Dynamics of Immune Activation in Viral Diseases: 9–41. doi:10.1007/978-981-15-1045-8_2. ISBN 978-981-15-1044-1. PMC 7119964. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7119964/. 

関連項目[編集]

  • 抗原原罪
  • 抗体が感染を改善するのではなく悪化させる他の機序
    • 阻止抗体：状況に依り、良い働きをする場合と悪い働きをする場合がある。
    • フック効果（英語版）：しばしばin vitro 試験で見られるが、in vivo 試験でも見られることがある。
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